Un equipo internacional de investigadores liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha realizado un avance significativo en el tratamiento de enfermedades cardíacas al utilizar por primera vez la activación genética mediante la tecnología CRISPR. Este enfoque innovador ha mostrado resultados prometedores al revertir disfunciones eléctricas del corazón en ratones, abriendo así la puerta a nuevas terapias dirigidas para pacientes con enfermedades genéticas cardíacas.
El estudio, publicado el 10 de septiembre de 2023 en la revista European Heart Journal, revela que incluso después del inicio de la enfermedad, es posible restaurar la función eléctrica del corazón. Esto resulta «particularmente útil» para aquellos pacientes cuyas patologías son causadas por alteraciones en genes que son «demasiado grandes» para ser tratados mediante terapia génica convencional. Según el director del estudio, el doctor Lara-Pezzi, «este trabajo demuestra por primera vez que la activación génica mediante CRISPRa puede revertir manifestaciones de una miocardiopatía hereditaria en un modelo animal».
Hallazgos clave del estudio
Los investigadores desarrollaron un nuevo modelo animal que presenta una mutación en el gen Filamina C (FLNC), la cual provoca una producción insuficiente de esta proteína, causante frecuente de miocardiopatías dilatadas y de miocardiopatías ventriculares izquierdas no dilatadas. Estas condiciones predisponen a los afectados a arritmias graves y aumentan el riesgo de muerte súbita. El modelo de ratón permite reproducir alteraciones eléctricas similares a las que se observan en pacientes humanos, incluida una mayor vulnerabilidad a arritmias inducidas por fármacos.
Para restaurar la función del gen, el equipo diseñó un sistema de terapia génica basado en CRISPRa, empaquetado en un virus adenoasociado cardiotrópico (AAVMYO). Este sistema no corta el ADN, sino que utiliza una proteína del sistema CRISPR sin actividad enzimática ligada a un activador transcripcional para activar el promotor de FLNC, aumentando así la producción de filamina en el corazón, tal y como explicó el primer autor del estudio, el doctor Rodrigo Cañas Álvaro.
Resultados y perspectivas futuras
Tras la administración del vector en ratones mutantes adultos, los investigadores observaron que los niveles de ARN y proteína de FLNC se normalizaban a cifras equivalentes a las de ratones sanos. Además, los electrocardiogramas mostraron una recuperación de la amplitud del QRS y se logró la desaparición completa de las arritmias inducidas por la flecainida. El doctor Pablo García-Pavía, jefe de la Unidad de Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Puerta de Hierro, destacó que este trabajo establece un «precedente» para el desarrollo de terapias CRISPRa-AAV que podrían aplicarse no solo a mutaciones de FLNC, sino también a otros trastornos cardíacos relacionados con la producción insuficiente de proteínas esenciales.
Este estudio cuenta con la colaboración del Hospital Universitario Puerta de Hierro y la Universidad de California en San Diego, y ha recibido financiamiento del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el CIBER de enfermedades cardiovasculares (CIBERCV) y del Consejo Europeo para la Innovación de la Unión Europea.
