Uno de los mayores retos en el tratamiento del cáncer es la quimiorresistencia, un fenómeno que afecta a tumores que, tras una respuesta inicial positiva a la quimioterapia, se vuelven resistentes con el tiempo. Este proceso limita drásticamente las opciones de tratamiento para los pacientes. Un equipo de investigación del Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica (IRGB) de Italia ha descubierto un mecanismo que permite a los tumores con deficiencia de BRCA2 desarrollar tal resistencia, cuyas conclusiones han sido publicadas en la revista Science el 31 de octubre de 2023.
Un nuevo paradigma en la comprensión de BRCA2
El equipo, liderado por el investigador Arnab Ray Chaudhuri, ha encontrado que las proteínas BRCA2 y FIGNL1 desempeñan funciones diferentes a las que se habían considerado hasta ahora. «Estos hallazgos cambian el paradigma», afirma Ray Chaudhuri, subrayando la importancia de comprender el papel de estas proteínas en la resistencia a la quimioterapia. La proteína BRCA2 es vital para la reparación de roturas tóxicas de doble cadena en el ADN, proceso que se denomina recombinación homóloga (RH). Las personas con mutaciones en el gen BRCA2 ven comprometido este mecanismo, lo que incrementa el riesgo de desarrollar diversos tipos de cáncer, como el de mama, ovario o próstata.
Para tratar los tumores con mutación BRCA2, se suelen utilizar quimioterapias dirigidas, como los inhibidores de PARP, que bloquean otro mecanismo de reparación del ADN: la reparación de cadena sencilla. Las células cancerosas que carecen de BRCA2 no pueden reparar las roturas del ADN mediante recombinación homóloga, por lo que dependen de esta vía alternativa para su supervivencia. Sin embargo, los tumores con mutaciones en BRCA2 a menudo logran eludir esta estrategia terapéutica.
Restauración del mecanismo de reparación y nuevas posibilidades de tratamiento
Las investigaciones han demostrado que algunas células cancerosas con deficiencia de BRCA2 pueden restaurar el mecanismo de recombinación homóloga, permitiéndoles reparar el ADN y, por lo tanto, sobrevivir. «Los hallazgos arrojan nueva luz sobre el papel de BRCA2 en el proceso de recombinación homóloga», señala Chaudhuri. Durante años, se creyó que BRCA2 era el factor más importante para la unión de RAD51 al ADN dañado, pero los nuevos datos sugieren que su función es más compleja.
En las células sanas, BRCA2 y FIGNL1 trabajan juntos para mantener un equilibrio: BRCA2 facilita la unión de RAD51 al ADN, mientras que FIGNL1 lo elimina. Este delicado control asegura que haya la cantidad adecuada de RAD51 disponible para reparar el daño en el ADN. Sin embargo, en ausencia de esta regulación, RAD51 requiere la ayuda de otro complejo proteico, denominado MMS22L-TONSL, que actúa como un sistema de respaldo.
El descubrimiento de que este complejo puede asumir funciones críticas en la reparación del ADN tiene importantes implicaciones para el tratamiento de tumores con mutaciones en BRCA2. Los tumores que se vuelven resistentes a la quimioterapia utilizan la vía MMS22L-TONSL para su supervivencia. Al bloquear esta vía, se podría desmantelar el mecanismo de reparación del ADN, lo que permitiría que los tumores volvieran a ser sensibles a la quimioterapia. Esto abre nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias dirigidas específicas para pacientes con tumores resistentes a tratamientos convencionales.
La investigación marca un avance significativo en la lucha contra el cáncer, ofreciendo esperanzas renovadas para quienes padecen tumores que antes se consideraban intratables. Con este nuevo enfoque, se espera que en el futuro se puedan desarrollar tratamientos más efectivos y personalizados para los pacientes afectados por mutaciones en BRCA2.
