Un trabajo del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) ha propuesto una estrategia innovadora para frenar el crecimiento del colangiocarcinoma, un tipo de cáncer de hígado con un pronóstico muy desfavorable. Este tumor maligno, conocido como colangiocarcinoma intrahepático, es difícil de detectar en sus fases iniciales, ya que suele desarrollarse sin síntomas específicos, complicando así su abordaje quirúrgico, que es actualmente la única opción con potencial curativo.
La mortalidad asociada a este tipo de cáncer es alarmantemente elevada. Aunque la reciente aprobación de la inmunoterapia ha supuesto un avance en su tratamiento, la realidad es que la mayoría de los pacientes no responde adecuadamente, lo que resalta la urgencia de encontrar nuevas alternativas. La investigación ha sido liderada por el doctor Javier Vaquero, responsable del Laboratorio de Tumores Hepatobiliares en el CSIC, en colaboración con la doctora Isabel Fabregat, quien dirige el grupo TGF-beta y cáncer en el IDIBELL. Ambos forman parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).
Un nuevo enfoque para el tratamiento
En los últimos años, se han explorado múltiples objetivos terapéuticos para mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el tratamiento del colangiocarcinoma. Entre ellos, se han probado en ensayos clínicos fármacos que bloquean el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), una proteína que regula el crecimiento celular y la respuesta inmunitaria. A pesar de ser considerada una diana prometedora en otros tipos de tumores, los resultados en este caso han sido decepcionantes.
Este estudio representa un avance crucial en el conocimiento sobre este tumor. Tradicionalmente, se ha creído que la vía de señalización del TGF-beta favorece el desarrollo tumoral, lo que ha llevado a muchos investigadores a centrarse en bloquearla. Sin embargo, la investigación actual demuestra que, en el colangiocarcinoma intrahepático, el TGF-beta actúa como un freno para el crecimiento tumoral, sugiriendo que inhibirlo directamente podría ser contraproducente.
«Nuestros resultados muestran una diferencia muy importante con respecto a otros tumores hepáticos como el carcinoma hepatocelular, que podrían explicar el fallo de los ensayos clínicos con estos inhibidores», destaca la doctora Fabregat.
Debilitando el entorno tumoral
Para evitar efectos indeseados, el equipo investigador ha centrado su atención en dos proteínas, NADPH oxidasa 4 (NOX4) y NADPH oxidasa 1 (NOX1), que no están presentes en las células tumorales, sino en los fibroblastos asociados al cáncer. Estas células rodean el tumor y lo ayudan a crecer, resistir los tratamientos y evadir al sistema inmunitario.
El estudio, publicado en la revista Signal Transduction and Targeted Therapy, demuestra que bloquear simultáneamente NOX4 y NOX1 con un fármaco específico permite frenar el crecimiento del cáncer en modelos preclínicos, sin afectar negativamente a otros tejidos. Este enfoque permite atacar el entorno del tumor, debilitando el soporte que necesita para desarrollarse.
Los resultados en cultivos celulares y en modelos animales muestran una reducción significativa del crecimiento tumoral y una mejora en la infiltración de células inmunitarias beneficiosas, lo que podría incrementar la eficacia de la inmunoterapia en futuras investigaciones.
